泗阳置县始于周而定于秦，汉武帝元鼎元年因位于古泗水之北，始称泗阳，泗阳悠久历史，文化积淀浓厚。

　　秦朝：秦统一中国，施行郡县制，在今泗阳境内设置凌县（公元前221年），此为泗阳建城史发端。

　　汉朝：西汉时，凌县改为厹犹。汉武帝元鼎元年（公元前116年）建泗阳县；元鼎四年（公元前113年）在泗阳、凌县、于县等地设置泗水国，国都设在凌城（今众兴镇境内凌城村），历123年五代六王。

　　南北朝：汉后战乱频仍，泗阳建置名称多变，三国时期称魏阳，晋置宿豫，南北朝时，宿豫县属齐北徐州，治在今泗阳东南境，泗水西侧，淮水北面。

　　明清：唐改宿迁，元朝至元十四年（1277年）改称桃源县，至明、清相沿七百余年，属南京、淮安府。

　　民国：民国三年（1914年），因与宋教仁家乡湖南省桃源县名相重，复改称泗阳县。民国二十八年（1939年）春，日军陷泗，县城被毁。民国二十九年（1940年），泗阳县抗日民主政权建立。为适应战争形势，泗阳与邻县部分地区分设泗沭、淮泗、泗阳、运河特区4个县级民主政权。民国三十三年（1944年）运河特区撤，民国三十七年（1948年）裁淮泗入泗阳，民国三十八年（1949年）泗沭与泗阳合，基本恢复原泗阳县建置，县政府设于众兴镇，隶属淮阴专区（今淮安市）。

　　当代：1996年泗阳县划归新设立的地级宿迁市管理，1999年底共辖7个镇、21个乡、4个场圃，共有607个行政村、13个居委会，4839个村民小组。之后共经历5次区划调整，第一次是2000年5月，桃源乡、史集乡撤销并入众兴镇，葛集乡撤销并入来安乡，魏圩乡撤销并入王集镇，黄圩乡撤销并入裴圩镇，屠园乡七个村并入洋河镇，林柴场并入中扬镇，果树实验场并入爱园镇。第二次是2004年3月，经国务院批准，江苏省委、省政府决定对宿迁市部分行政区划进行调整，洋河镇、郑楼镇、中扬镇、仓集镇、屠园乡整建制划归宿城区管辖。第三次是2005年8月，撤销城厢镇和来安乡，并入众兴镇。第四次是2012年1月，经请示省民政厅同意后，撤销来安、城厢、史集三个社区，并分别更名为街道办事处。第五次是2020年8月，经省政府同意，撤销众兴镇，设立众兴街道，以原众兴镇的东光、西湖、东华、红光、五里、西康、前进、杨圩、周庄、詹庙、府苑、运南、众东、东祥、顾集、桃源、洪南、叶庄、朱圩、刘桥、二桥21个居委会区域为众兴街道行政区域；设立城厢街道，以原众兴镇的龙门、卜湖、南园、建南、陶圩、东风、城南、小圩、联合、南门园、建华、界湖、五堆、姚圩14个居委会区域为城厢街道行政区域；撤销八集乡，设立来安街道，以原八集乡行政区域和原众兴镇的贾庄、魏湾、葛集、同兴、双安、朱楼、胡集、陈祠堂、蚕桑、刘集圩、徐园、来安、姜丰、张束、东和平、东安、葛二、陈大元18个居委会区域为来安街道行政区域；撤销三庄乡，设立三庄镇，以原三庄乡的行政区域和原众兴镇的孙李、凌城、民主、史集、双渡、程道、姜桥、红星、滚坝9个居委会区域为三庄镇行政区域；撤销爱园镇、里仁乡，设立新的爱园镇，以原爱园镇、里仁乡的行政区域为爱园镇行政区域；撤销卢集镇、高渡镇，设立新的卢集镇，以原卢集镇、高渡镇的行政区域为卢集镇行政区域；撤销王集镇、南刘集乡，设立新的王集镇，以原王集镇、南刘集乡的行政区域为王集镇行政区域；撤销穿城镇、张家圩镇，设立新的穿城镇，以原穿城镇、张家圩镇的行政区域为穿城镇行政区域；将原众兴镇的杨集、林苗圃、大兴3个居委会划归临河镇管辖。